Werkplaats Biopolitiek

01 Okt '98 - 2487 W Herman is niet meer alleen

BioBrief, najaar 1998

Stier Herman is allang niet meer het enige genetisch gemanipuleerde rund op Aarde. Farmaceutische productie in zoogdieren is, mede dankzij Dolly, sterk in opkomst. Er is alleen nog geen enkel produkt op de markt.

Medicijnfabrieken van de toekomst lopen rond op vier poten en eten hooi, volgens de pioniers van `pharming`, een nieuw type agrarische produktie. Enkele tientallen geiten, een kudde schapen of een paar koeien, veranderd door het inbrengen van een menselijk gen, kunnen net zo veel produceren als grote moderne fabrieken die tientallen miljoenen dollars kosten. (Nigel Hawkes in The London Times van 26 januari 1998.)

Pharming, zoals de produktie van farmaceutische eiwitten in transgene dieren wordt genoemd, is een kleine tak van de biotechnologie. Slechts drie bedrijven begeven zich op dit pad: Genzyme Transgenics Corp. (VS), PPL Therapeutics (UK) en Pharming Holding (NL). In sommige West-Europese landen ligt deze productiewijze scherp onder vuur van dierenbeschermers.
Transgene dieren worden gemaakt door een nagebouwd menselijk gen te injecteren in een bevruchte eicel van een zoogdier. De eicel wordt een paar dagen in vitro verder gekweekt waarna ze ingeplant wordt in een draagmoeder. Het dier dat daaruit geboren wordt is transgeen; het heeft een ingebouwde menselijke genetische eigenschap. Zo produceren schapen van het Schotse PPL in hun melk de stof AAT die mensen met taaislijmziekte (cystic Fibrosis) zou moeten helpen. Het eerste transgene dier was een in 1981 gemaakte muis. Het eerste transgene landbouwhuisdier werd in 1985 geboren.
Jarenlang speelden dieren een vitale rol in biomedisch onderzoek, waar ze fungeerden als model voor menselijke ziektes (denk aan de kankermuis), als oefendier voor orgaantransplantatie, of produktie-dier voor het fabriceren van antilichamen (die in de diagnostiek gebruikt worden). Met de ontwikkeling van transgene schapen, koeien en geiten als bioreactors voor farmaceutische eiwitten en de ontwikkeling van transgene varkens voor xenotransplantatie, zijn landbouwhuisdieren permanente bewoners van laboratoria geworden.

koeien, varkens of...?
Veruit het meeste onderzoek naar pharming is gericht op het veranderen van de samenstelling van melk. De uiers van koeien en ander melkvee zijn door jarenlange veredeling in staat grote hoeveelheden eiwitrijke melk af te scheiden. Toch worden ook andere produktiemethoden onderzocht. Technische factoren, zoals de twee jaar die het duurt voor een koe melk gaat geven en het geringe aantal kalfjes dat een koe krijgt, maken transgene varkens een geduchte concurrent. Varkens krijgen veel meer nakomelingen dan koeien, en werpen ook nog sneller. Varkens geven daarentegen aanzienlijk minder melk Het Amerikaanse DNX wil dan ook varkens farmaceutische eiwitten in het bloed laten aanmaken. Sommige onderzoekers zoeken het ook buiten zoogdieren. De North-Carolina State University ontwikkelt transgene kippen die een eiwit uitscheiden dat voor medicijnen gebruikt kan worden.
De Agricultural Research Service van het United States Department of Agriculture (USDA) ontwikkelde muizen die stabiele hoeveelheden groeihormoon in urine afscheiden. De onderzoekers hadden de nadelen van produktie in melk eens op een rijtje gezet: alleen vrouwelijke dieren geven melk en niet eens het hele jaar door. Bovendien duurt het minstens 26 maanden voor een koe de eerste melk geeft. Tenslotte, zegt USDA Research, is melk een complexe substantie en lijkt het zuiveren van gewenste eiwitten uit urine eenvoudiger.
Volgens Andrew Carver van het in Schotland gevestigde Pharmaceutical Proteins Ltd Therapeutics, kan een transgene kudde technische barrieres overwinnen die bij produktie in een bio-reactor (met micro-organismen) optreden. Dieren kunnen ingewikkelder eiwitten aanmaken dan bacterien of schimmels. Bovendien kunnen dieren kosten-effectief produceren. Vergeleken met produktie in een fabriek met bio-reactors is relatief weinig kapitaal nodig voor het huisvesten van een transgene kudde en het opzetten van een produktie-eenheid. Carver schat dat de ruwe kosten van produktontwikkeling met transgene dieren vier tot vijf keer lager zijn dan in celcultures. De markt voor therapeutische eiwitten wordt voor het jaar 2000 geschat op 39 miljard gulden.

moeilijk
Toch blijft het moeilijk dieren consistent te laten produceren. Temperatuur, stress en de tijd van het jaar beinvloeden de hoeveelheid eiwit en de kwaliteit ervan. Bovendien 'pakt' een ingebouwd gen soms wel goed uit in het embryo, maar veel vaker blijkt de manipulatie niet echt te werken. Alle maanden dat het kalf gegroeid heeft zijn dan verloren. De slagingspercentages om van eicel via micro-injectie tot de geboorte van een transgeen dier te komen, zijn laag: tussen één en vijf procent van de pogingen slaagt. De Dierenbescherming spreekt van een `wegwerpcultuur in de omgang met embryo`s.
Een dier uit een transgenese project, met een hoge en kwalitatief goede farmaceutische eiwit-produktie, is veel geld waard. Zo betaalde het Duitse Bayer aan PPL in 1993 dertig miljoen Dmark voor het AAT-schaap Tracey.
De kloonsuccessen van het Schotse PPL -dat samen met het ernaast gelegen Roslin Insitute Dolly de kloon ter wereld bracht - zijn voor de pharming-sector zeer welkom . Als de beste gemanipuleerde dieren uit een project gekloond kunnen worden kan veel tijdwinst worden geboekt. Bovendien zou in theorie een kudde gekweekt kunnen worden van top-dieren die allemaal hetzelfde commercieel interessante melkprodukt van identieke kwaliteit geven. Met name voor de verwerking van eiwit tot toedienbaar geneesmiddel is identieke kwaliteit van de grondstof een groot voordeel.

bedrijfsstrategieën
De drie bedrijven in de pharming-sector: Genzyme Transgenics in de VS (Genzyme), PPL Therapeutics in Schotland (PPL) en Pharming Holding in Nederland (Pharming) volgen verschillende strategien om hun kennis commercieel te gebruiken. PPL bijvoorbeeld verkoopt technologie aan andere bedrijven. Het kan gezien worden als een zogenaamd `technology platform' voor bedrijven als Bayer en Boehringer Ingelheim (Duitsland), Novo Nordisk (Denemarken) en American Home Products (VS).
Pharming daarentegen ontwikkelt zich niet tot platform maar wil een zelfstandig farmaceutisch bedrijf worden. Eind 1996 had het bedrijf al voor 60 miljoen gulden aandelen uitgegeven, begin 1998 werd de waarde van het bedrijf geschat op 200 miljoen gulden en de beursintroductie van juli 1998 leverde nog eens 48 miljoen op. De Leidenaren meldden in het voorjaar van 1998 te werken aan de productie van 40 verschillende bio-medische eiwitten.
Genzyme Transgenics zit met haar strategie ergens tussen PPL en Pharming in. Het Amerikaanse moederbedrijf Genzyme Corp brengt sommige farmaceutica zelf op de markt, maar heeft ook contracten met partners om produkten te verkopen. Genzyme Transgenics is onderdeel van Genzyme Corp dat een paar biotechnologie-medicijnen op de markt heeft. Genzyme`s in geiten geproduceerde eiwit Antithrombin 3 (ATIII) zit van alle pharming-produkten het dichtsts tegen markttoelating aan. Genzyme Transgenics was het eerste pharming-bedrijf dat succesvol een fase II proef afsloot. Fase II betekent dat het medicijn echt iets lijkt te zijn en is de meest kritieke proef. Fase drie is om vast te stellen dat er -ook bij een groep van duizenden mensen -weinig bijwerkingen zijn. Het medicijn ATIII wordt nu nog gewonnen uit bloedplasma en is in gebruik als middel tegen trombose. Genzyme ziet voor haar pharming-ATIII toepassing in `veel gebieden in de gezondheidszorg'. Het bedrijf verwacht in het jaar 2000 ATIII produkten op de markt te hebben.

orphan drugs
Het heeft er echter alle schijn van dat Genzyme voorbijgestreefd wordt door het Leidse Pharming, dat in konijnen humaan alpha glucocidase produceert. Dit moet een medicijn worden tegen de ziekte van Pompe, een zeldzame ziekte die het spier en zenuwstelsel aantast. Dankzij de zogenaamde Orphan Drug Act kan Pharming naar eigen zeggen in het jaar 2000 met een Pompe-medicijn de markt op.
De Orphan Drug Act is een regeling van de toonaangevende Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA), die medicijnen en voedingsmiddelen test voor toelating op de Amerikaanse markt. De Orphan Drugs Act is er om farmacie-bedrijven te stimuleren ook medicijnen te ontwikkelen voor een kleine markt, zoals de ziekte van Pompe. Bedrijven hoeven aan minder strenge eisen te voldoen om een produkt toegelaten te krijgen. De fase III proeven hoeven bijvoorbeeld niet met duizenden mensen te worden uitgevoerd, zoals gebruikelijk, maar slechts met enkele tientallen. Niet zo vreemd, want er zijn in de wereld slechts enkele duizenden mensen met de ziekte van Pompe.
Voor startende biotechbedrijven lijkt OD-status een uitgelezen mogelijkheid om zich te bewijzen. Kleine biotechbedrijven hebben -naast wat inkomsten uit licenties - alleen nog onderzoekskosten en willen zo snel mogelijk inkomsten genereren. Als een produkt sneller (en daardoor goedkoper want het testen van een produkt bij duizenden mensen (fase 3) kost tientallen miljoenen) verkocht kan worden, is dit een mooie opstap om te beginnen als nieuw pharmabedrijf. Een bedrijf kan dan tenminste inkomsten uit produkten verwerven en daarmee investeerders hoop geven.

bloedvervangers
Veel eerste generatie pharming-produkten zijn vervangers van farmaceutische bloedproducten.
In Frankrijk, Duitsland en andere Westerse landen werd in de jaren 90 bekend dat in de jaren 80 duizenden mensen via bloedproducten besmet zijn geraakt met HIV, wat zich vaak tot AIDS ontwikkelt. Biotechnologisch geproduceerde bloedproducten kunnen dan ook op een flinke markt rekenen. In ontwikkeling zijn humaan serum albumine (HSA, houdt het bloedvolume in stand), factor VIII (tegen hemofilie A) factor IX (tegen hemofilie B), fibrinogeen (bloedstollings eiwit), hemoglobine (bloedvervanger tijdens bloedtransfusie) en middelen tegen trombose. Gerard van Beynum van Pharming verwacht dat binnen 20 jaar geen bloedproducten meer uit door mensen gedoneerd bloed worden gemaakt. Zijn bedrijf sloot in 1998 contracten met het Amerikaanse Rode Kruis, voor produktie van bloedvervangers in transgene dieren. De overeenkomst regelt dat Pharming gebruik kan maken van technologie en patenten die in bezit zijn van het Rode Kruis. Het Rode Kruis heeft 5 % van de aandelen Pharming. Pharming gaat in koeien en varkens Factor VIII en IX en fibrinogeen produceren. Volgens Red Cross directeur Elizabeth Dole, komen deze produkten over 6 jaar op de markt.
Genzyme verwacht 5500 transgene koeien nodig te hebben om de wereldmarkt voor humaan serum albumine (HSA) te bedienen, gesteld dat uit een koe per jaar 80 kg van het HSA-eiwit te destileren is. Genzyme sloot in februari 1998 een contract met een Duitse partner voor Hsa-ontwikkeling, Fresenius AG (Germany). Fresenius legde US$17 million op tafel nadat Genzyme liet zien HSA uit de melk van transgene muizen te kunnen filteren. Volgens Genzyme produceren de muizen 'grote hoeveelheden hsa in hun melk'.
De Duitsers verwachten veel van de HSA-markt en willen klinische proeven met HSA uitvoeren, het middel registreren voor verkoop en de marketing en distributie in handen nemen. Fresenius handelt voortvarend want er bestaat nog geen een transgene HSA-producerende koe.

klonen
Het Schotse PPL is opgericht om onderzoek te commercialiseren van de ernaast gelegen overheidsinstelling Roslin Institute. PPL gebruikt voor haar pharming-onderzoek vooral schapen, maar geiten, koeien en recentelijk ook konijnen en varkens. Het verst gevorderd zijn de Schotten met de productie van alpha1 anti trypsin (AAT, tegen Cistic Fibrosis, taaislijmziekte) in de melk van transgene schapen. PPL heeft nu een kudde van 300 transgene AAT-schapen, waarvan de waarde wordt geschat op meer dan 200 miljoen dollar. AAT kreeg in 1998 in de VS orphan drug status.
PPL is vooral bekend geworden door Dolly. Het bedrijf heeft patent op de kloontechniek waarmee Dolly gemaakt is. De Schotten benadrukken nooit mensen te willen klonen, maar de omschrijving van het patent sluit het niet uit. Dolly is het eerste zoogdier dat gekloond werd uit een cel van een volwassen dier. Van deze technologie verwachten pharming bedrijven veel, zeker sinds Dolly op 13 april 1998 een dochter, Bonnie, ter aarde bracht. Met kloneren zou veel sneller dan met nu beschikbare voortplantingsmethoden, een kudde genetisch gemanipuleerde, bio-farmaceutica producerende dieren te kweken zijn. Het dier dat het meeste bio-farmaceutische stof aanmaakt wordt gekloond. Klonen kan dus de productie versnellen.
Alle hoofdrolspelers in de pharming-business halen kloontechniek in huis. Het Leidse Pharming kreeg in februari 1998 even de kous op de kop toen Landbouwminister Van Aartsen het bedrijf verbood van een kloontechniek gebruik te maken voor de productie van een wellicht biofarmaceutische stof. Pharming kloont nu in het buitenland. Het heeft een contract met het Amerikaanse kloonbedrijf Infigen Inc, dat een stier genaamd Gene kloonde in 1997.
Genzyme is samenwerking aangegaan met het Amerikaanse Advanced Cell Technologies (ACT), voor het ontwikkelen van gekloonde transgene koeien, bijvoorbeeld HSA-koeien. ACT meldde in januari 1998 dat het drie kalfjes heeft gekloond met de techniek die het Roslin Institute gebruikte om Dolly te maken. PPL heeft via patent op de Dolly-techniek toegang tot kloontechnologie.
Hoewel dieren de basis vormen, is pharming als bedrijfstak niet onder te brengen bij veehouderij, maar daarentegen juist onderdeel van de farmaceutische productieketen.
Dierenbeschermers en sommige ethici twijfelen aan het nut en de noodzaak van de ontwikkeling en gebruik van transgene dieren. Aan kloneren gaat meestal het oogsten van eicellen vooraf en vaak wordt de draagmoeder van de kloon gedood. Een aantal gekloonde dieren had te kampen met misvormde organen. Dierenbeschermers vrezen dat een kudde gekloonde dieren bovendien extra gevoelig zal zijn voor ziektes, omdat ze genetisch identiek zijn, waardoor de kans groter is dat een ziekte bij de een zal overslaan naar de rest van de kudde.
Grootschalige inzet van de omstreden vermeerderingstechniek is nog niet aan de orde. Het wachten is op verfijning van de techniek - immers, aan Dolly gingen 271 mislukte pogingen vooraf. Gezien het belang van kloneren voor pharming-bedrijven zal aan kloontechnieken hard worden gewerkt. Een kudde die bio-farmaceutische stoffen produceert, is immers de basis van de pharming-sector.
Nu pharming steeds vastere voet krijgt in de farmaceutische en biotech-wereld, wordt het belangrijk na te gaan welke mensen met de technologie geholpen zullen worden - gesteld dat er werkzame middelen uit komen, wat nog niet bewezen is. Een aantal patienten put hoop uit de beloofde pharming-middelen: mensen met de ziekte van Pompe, hemofilie-patienten en andere groepen patienten met ziekten waartegen weinig of geen medicijnen zijn. Dit zijn echter 'de kruimels, die de grote farmacie-bedrijven laten liggen', zoals Pharming-directeur Van Beynum het treffend verwoordde.
Een uitzondering is wellicht Genzyme`s onderzoek naar malaria, een ziekte waar, volgens de WHO, 300-500 miljoen mensen mee besmet zijn. Jaarlijks sterven, bijna alleen in Het Zuiden, twee miljoen mensen aan de ziekte, die overgebracht wordt door de malaria-mug.
Genzyme produceerde in de melk van transgene muizen een tegengif, MSP-1. Het bedrijf werkt samen met het Amerikaanse National Institute of Allergy and Infectious Disease (NIAID) om het eiwit MSP-1 in een malaria-vaccin te integreren. In tegenstelling tot de vaak hoge verwachtingen die pharming-bedrijven wekken als het gaat om middelen voor een koopkrachtige markt, is geheel onduidelijk wanneer het malaria-vaccin beschikbaar komt.
De meeste inkomsten haalt de farmaceutische industrie echter uit middelen die in de geïndustrialiseerde wereld worden voorgeschreven, zoals medicijnen tegen hart- en vaatziekten, maagklachten en anti-depressiva. Voor de meeste mensen in het Zuiden spelen deze ziekten een geringe rol. Ook pharming zal niet gericht zijn op Zuidelijke ziektes als malaria, tuberculose of cholera "In ieder geval niet in de eerste twintig jaar", aldus Rob van der Meer van de Nederlandse lobby club voor biotechnologie Niaba. Medicijn-ontwikkeling is eenvoudigweg te duur voor markten die geen hoge prijzen voor medicijnen kunnen betalen, aldus Van der Meer.
In mei 1998, stelde de World Health Organization dat 'verzekerd moet worden dat de volksgezondheid, eerder dan commerciele belangen, het primaat moet hebben in geneesmiddelen en gezondheidspolitiek. Overheden moeten hun mogelijkheden benutten om uitzonderingen te maken op patentrechten op medicijnen, om de toegang tot essentiele geneesmiddelen veilig te stellen'.
Helaas gaapt er een kloof tussen het statement van de WHO en de realiteit van alledag.

Dit artikel is gebaseerd op een artikel in Monitor on Biotechnology and Development nr 36 van Jeroen Breekveldt en Joost Jongerden van de Werkgroep Technologie en Agrarische ontwikkeling aan de Landbouw Universiteit Wageningen.